Cartografía del cerebro, para entender qué nos hace humanos

El atlas del cerebro es el resultado de una larga e intensa colaboración de cientos de laboratorios de neurociencias de todo el mundo. Sus raíces se remontan a 2013, cuando la administración Obama decide impulsar la llamada Iniciativa BRAIN (Brain Research through Advancing Innovative Neurotechnologies, o Investigación del cerbro mediante tecnologías innovadoras avanzadas), un megaproyecto de los National Institutes of Health (NIH) coliderado por el español Rafael Yuste desde la Universidad de Columbia. El programa, con un marco temporal de 15 años, pretendía coordinar a cientos de laboratorios y miles de investigadores de todo el mundo para trazar un mapa exhaustivo del cerebro humano, con la finalidad de comprender cómo funciona y desarrollar nuevos métodos de diagnóstico y terapias para las enfermedades neuronales -esquizofrenia, depresión, epilepsia, esclerosis múltiple…-, así como reparar los daños debidos a cualquier lesión cerebral.

Dentro del proyecto BRAIN se lanzó la iniciativa BICCN (BRAIN Initiative Cell Census Network, o Red de censo celular de la Iniciativa BRAIN) con la finalidad de proporcionar una referencia integral de los diversos tipos de células en el cerebro de ratones, humanos y primates no humanos. En junio de este año, BICCN completó los atlas transcriptómicos espaciales del cerebro de ratón. Para entender el alcance, toda la información genética de un organismo se guarda en el ADN de su genoma y se expresa mediante su transcripción, de modo que las tecnologías de transcriptómica permiten saber qué procesos celulares se encuentran activos y cuáles inactivos. Posteriormente se puso en marcha la iniciativa BICAN (BRAIN Initiative Cell Atlas Network, Red de atlas celular de la Iniciativa BRAIN) que, tras una investigación a gran escala en humanos y en primates no humanos, acaba de publicar sendos atlas de células individuales del cerebro adulto en estos grupos.

Todos estos proyectos aportan datos de acceso público a una clasificación multimodal de los tipos celulares basada en los niveles transcripcional y epigenético, además de tener en cuenta la morfología, la conectividad y a funcionalidad de las células. El nivel epigenético nos informa de la activación o desactivación de los genes por envejecimiento o por factores ambientales, y el transcripcional, como se ha dicho, nos señala los procesos activos o inactivos a través de la expresión de los genes.

Un hito histórico para las neurociencias

La cartografía del cerebro humano llega una década después de aquellos inicios del proyecto BRAIN. El pasado 12 de octubre se publicaron simultáneamente en varias revistas científicas (Science, Science Advances y Science Translational Medicine) un total de 21 trabajos científicos que constituyen, como hemos dicho, un gran atlas del cerebro humano y de otros primates.

Los estudios se dividen en cinco categorías: (1) atlas de células individuales humanas adultas; (2) atlas de células individuales de primates adultos no humanos (tití y macaco); (3) análisis comparativos de células individuales, para comprender los aspectos comunes y las especializaciones divergentes de primates y humanos; (4) análisis de células individuales para el desarrollo cerebral humano y primates no humanos, centrado en la dinámica del desarrollo cerebral, y (5) análisis y modelado funcional y anatómico de células neuronales humanas.

Todos estos estudios emplean una serie de métodos de resolución celular que marca el comienzo de una nueva era de análisis de alta resolución en humanos y primates no humanos. Sin duda tendrá repercusiones profundas en la mejora de la comprensión de la función cerebral humana y de las enfermedades neuronales.

No hay un cerebro prototípico

Entre los resultados más impactantes destaca la identificación y descripción detallada de más de tres millones de células cerebrales en el cerebro humano adulto, lo que, más allá de la complejidad cerebral, nos da idea de su extraordinaria especialización celular. A pesar de que todas las células cerebrales comparten el mismo ADN, la expresión de sus genes es muy diversa, de modo que hay diversas tipologías de células y con distintos estados funcionales en diferentes regiones cerebrales. Esta gran diversidad y variabilidad no solo se da entre distintas áreas cerebrales, sino también entre los cerebros de las personas. Por tanto, no existe un único prototipo de cerebro humano, sino un amplio rango genético y de respuesta al ambiente, tanto en individuos sanos como con diferentes estados de enfermedad.

Una de las consecuencias de esta elevada variabilidad interindividual entre cerebros humanos es la necesidad de apoyar los estudios cerebrales sobre un gran número de casos para que las conclusiones sean significativas. En este sentido, uno de los trabajos publicados estos días sostiene que “caracterizar los efectos de factores biológicos como la edad, el sexo, la ascendencia, la enfermedad o las variantes genéticas en tipos de células de alta resolución requiere un perfil molecular de núcleos individuales de grandes cohortes de donantes”.

Otra consecuencia de la variabilidad es la complejidad en los diagnósticos y tratamientos de enfermedades cerebrales, porque las alteraciones neuronales pueden ser muy diferentes en función de cada individuo.

Una tercera consecuencia es que carece de sentido la búsqueda de diferencias cerebrales asociada al género u otros rasgos étnicos o biológicos. Como exponíamos en una publicación anterior “No hay dos cerebros iguales, porque cambian con la expresión de los genes, la actividad química y hormonal, el impacto de los estímulos recibidos del entorno y los distintos comportamientos culturales, pero la realidad es que todos los humanos compartimos al nacer cerebros muy parecidos. (…)  Sin duda, la biología y la genética condicionan el desarrollo del cerebro, pero no lo determinan.” (Portero, Ferrero, Ibáñez, 2023, 12).

Un paso de gigante… pero mucho camino por recorrer

Como casi todos los grandes anuncios científicos, al final hay que añadir aquello de que “los resultados son muy prometedores”, y seguir animando el trabajo investigador.

En los inicios del proyecto BRAIN, Rafael Yuste explicaba que es probable que muchas de las enfermedades neurológicas se deban a problemas específicos con la actividad conjunta de muchas neuronas y grupos de neuronas, de modo que poder capturar toda la actividad y manipularla es un paso fundamental para abordar ciertas enfermedades mentales. Pero capturar toda la actividad del cerebro humano, con más de ochenta mil millones de neuronas y otras tantas células no neuronales, como astrocitos y oligodendrocitos, es una tarea titánica que, sin duda, el atlas cerebral facilitará.

En abril de este mismo año se publicó el mapa del cerebro completo de la larva de la mosca de la fruta (Drosophila melanogaster) que, con 3.016 neuronas y 548.000 conexiones entre ellas, es mucho más sencillo que el humano. Aún así, este trabajo, realizado por equipos de investigadores de las Universidades Johns Hopkins (EE UU) y Cambridge (Reino Unido) tras un arduo trabajo de 12 años, constituyó el mapa más avanzado de las conexiones de un cerebro disponible hasta ese momento. Uno de los investigador principales autores del estudio, Joshua T. Volgelstein, de la Universidad Johns Hopkins, explicaba así el alcance de su investigación: “Si queremos entender quiénes somos y cómo pensamos, primero tendremos que comprender el mecanismo del pensamiento. Y la clave para ello es saber cómo se conectan las neuronas entre sí”.